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Nuevos enfoques para estudiar la genética del trastorno del espectro autista

Neurocientíficos canadienses están utilizando enfoques experimentales nuevos para comprender el trastorno del espectro autista, desde el estudio de la variación múltiple en un solo gen hasta la investigación de redes de genes que interactúan para encontrar nuevos tratamientos para el trastorno.

El trastorno del espectro autista (TEA) afecta a más del 1 por ciento de los niños, sin embargo, la mayoría de los casos son de origen genético desconocido o mal definido. Es un trastorno altamente variable, tanto en su presentación como en su genética; se han identificado cientos de genes de riesgo. Una clave para comprender y finalmente tratar el TEA es identificar los mecanismos moleculares comunes que subyacen a este trastorno genéticamente heterogéneo. Cuatro investigadores canadienses presentaron este viernes los resultados de enfoques únicos para comprender el TEA en la 14ª Reunión de Neurociencias de Canadá, que se celebra en Toronto.

Una característica común del autismo es un cambio en la proporción de excitación (o activación) e inhibición (o inactivación) de las neuronas en modelos animales de TEA. Las mutaciones que causan demasiada excitación de las neuronas dan como resultado un comportamiento autista y, paradójicamente, también las mutaciones que causan demasiada inhibición. El control preciso de la relación de excitación a inhibición se considera, por lo tanto, como una clave para regular el comportamiento social.

La doctora Melanie Woodin, de la Universidad de Toronto, investigó una proteína que es de importancia crítica para la inhibición neuronal, llamada KCC2. Cuando KCC2 no funciona, la neurotransmisión inhibitoria (a través de un neurotransmisor llamado GABA) cambia a ser excitadora. La ruptura de la inhibición de GABA es un sello de actividad cerebral anormal en condiciones como la epilepsia, el dolor y algunas formas de autismo.

Por lo tanto, la regulación de KCC2 aparece como un objetivo válido para el tratamiento del TEA. El equipo del doctor Woodin ha identificado la primera lista completa de proteínas que interactúan y modifican la acción de KCC2. Su trabajo ha demostrado que una proteína, llamada Pacsin1, interactúa con KCC2 y puede regular su abundancia y localización. Estos resultados sugieren que manipular las proteínas que interactúan con KCC2 podría ser una técnica eficiente para regular KCC2 de una manera específica para las neuronas.

Más de mil mutaciones y otras formas de variación genética que afectan a varios cientos de genes se han vinculado al TEA. Dado este gran número, el análisis de cada gen por sí solo no es un enfoque factible. Para dar sentido a estos datos, un enfoque es determinar si los genes de riesgo múltiple funcionan en vías de señalización comunes, que actúan como "centros" donde los genes de riesgo convergen.

Para identificar dichos centros o redes, el doctor Karun Singh, de la Universidad de McMaster, Canadá, estudia las proteínas en modelos de TEA en ratones, pero también en células tomadas de pacientes e inducidas a crecer en placas de Petri, llamadas células madre pluripotentes inducidas o iPSC. Al observar cómo interactúan las proteínas tomadas de las células que portan mutaciones asociadas a TEA, su equipo ha podido identificar vías de señalización específicas afectadas por TEA. La focalización de estas redes puede llevar a nuevas terapias para el TEA.

La doctora Catharine Rankin, de la Universidad de British Columbia, presentó los datos obtenidos al analizar los genes asociados al TEA en una especie mucho más simple, el gusano nematodo 'C. Elegans'. Su equipo probó 87 cepas diferentes de gusanos, cada una con una mutación en genes similares a los hallados en los genes asociados con TEA. El análisis de la morfología, la locomoción, la sensibilidad y la habituación, que es la forma más simple de aprendizaje, en estos gusanos mediante un sistema automatizado, reveló ciertos genes que causaron un efecto sorprendentemente similar en los gusanos. Un análisis adicional reveló que estas similitudes se debían a interacciones no descritas previamente entre los genes afectados.

PROBAR FÁRMACOS CANDIDATOS

Una gran ventaja de estudiar genes TEA en gusanos nematodos es la posibilidad de editar genes fácilmente y analizar los efectos de estas modificaciones en los gusanos mediante sistemas automatizados. Esto proporciona un medio para analizar una gran variedad de genes, revelando así funciones únicas y/o compartidas.

También se pueden probar fármacos candidatos para determinar su capacidad para rescatar el déficit vinculado con diferentes modificaciones genéticas. Además, el doctor Rankin demostró la viabilidad de utilizar el sistema de edición de genes basado en CRISPR-Cas9 para insertar o eliminar específicamente genes relacionados con TEA en momentos específicos con el fin de analizar su papel en el desarrollo.

El doctor Kurt Haas, de la Universidad de British Columbia, habló sobre el papel de un gen llamado PTEN. Las mutaciones en PTEN han estado fuertemente vinculadas tanto al cáncer como al TEA, pero no están claros los mecanismos a través de los cuales ocurre esto. El doctor Haas informa sobre los resultados obtenidos por siete laboratorios en esa institución que colaboraron para probar 105 variantes de PTEN, en líneas celulares de levadura, mosca, gusano, rata y humanos, para comprender el impacto de diferentes mutaciones en este gen en un amplio espectro de diversidad de ambientes celulares.

Este análisis permitió a los investigadores determinar el impacto específico de las mutaciones asociadas a TEA en varias funciones de proteínas, con alta confianza. Mediante el uso de una gama de diferentes enfoques, los doctores Woodin, Singh, Rankin y Haas han elevado la comprensión de los fundamentos genéticos del trastorno del espectro autista. Estos estudios allanan el camino para identificar nuevas dianas terapéuticas potenciales para tratar este trastorno.

Europapres
11/06/2019

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