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La mutación de la proteína cerebral de un niño autista causa un comportamiento similar al autismo en ratones

Una mutación del gen de novo que codifica una proteína cerebral en un niño con autismo se ha colocado en el cerebro de los ratones. Luego, estos ratones mostraron alteraciones graves de conductas específicas que se parecen mucho a las observadas en el trastorno del espectro autista humano o TEA.

Este importante hallazgo de un estudio publicado en el Journal of Clinical Investigation "presenta la emocionante posibilidad de un posible apoyo mecánico, al menos en un subconjunto de pacientes, para algunos de los comportamientos alterados observados en el TEA y el trastorno por déficit de atención con hiperactividad, o TDAH ", dijo Aurelio Galli, profesor de cirugía en la Universidad de Alabama en Birmingham.

La proteína cerebral estudiada es el transportador de dopamina, o DAT. Ciertas neuronas cerebrales liberan el neurotransmisor dopamina desde los extremos de sus axones. La dopamina cruza la unión, o sinapsis, entre ese axón y una neurona vecina, lo que desencadena una respuesta en esa neurona receptora. DAT, que se encuentra en la membrana de la neurona transmisora, tiene el trabajo de recaptación de dopamina, bombeando la dopamina liberada hacia la neurona transmisora ​​desde la sinapsis, terminando así la respuesta de la neurona receptora.

La actividad cerebral relacionada con el sistema de dopamina en la región del cerebro llamada estriado es un regulador crítico de la actividad motora, la motivación, la atención y el procesamiento de recompensas. Dado el papel integral del sistema de dopamina en las funciones cerebrales críticas, no es sorprendente que la desregulación de este sistema neurotransmisor haya estado implicada en trastornos neuropsiquiátricos que incluyen la enfermedad de Parkinson; abuso de sustancias con heroína, cocaína, velocidad, nicotina y otras drogas; desorden bipolar; TDAH; y recientemente ASD.

Galli, Wallace y sus colegas estudiaron una mutación en el gen para DAT humano que se encontró en un niño con TEA. Esta mutación genera una sustitución en el aminoácido 356 de DAT, un cambio de treonina a metionina, por lo que el DAT mutante se llama DAT T356M.

Un estudio previo dirigido por Galli y Eric Gouaux, profesor de la Universidad de Salud y Ciencia de Oregon, introdujo la mutación en el DAT de la mosca de la fruta; en las moscas, el DAT T356M produjo comportamientos anormales de aumento de la actividad locomotora, miedo, actividad repetitiva y interacción social alterada, que recuerda las deficiencias del autismo. Los estudios bacterianos sugirieron que el DAT T356M se voltea de adentro hacia afuera en comparación con el DAT normal, de modo que el DAT T356M bombea la dopamina de forma anómala fuera de la célula en lugar de dentro de la célula.

Ahora Galli, Wallace, y la estudiante Gabriella DiCarlo informaron sobre el primer estudio de DAT T356M en un cerebro de mamífero.

Los ratones que eran homocigotos con dos copias de la mutación del gen DAT T356M mostraron cambios severos en el comportamiento que se asemejan a los comportamientos de TEA y TDAH humanos y alteraciones significativas en la fisiología cerebral. El TDAH es una comorbilidad común de la TEA. En contraste, no se observaron cambios en los ratones que tenían solo una copia de la mutación del gen DAT T356M, en comparación con los ratones normales.

Los ratones con DAT T356M mostraron una pérdida en las interacciones sociales, una pérdida del dominio social y una disminución del entierro de mármol, un comportamiento innato de ratones de laboratorio que está motivado por su deseo de investigar. Los ratones con DAT T356M mostraron un comportamiento de cría repetitivo y un mejor aprendizaje de cómo mantener el equilibrio en una varilla giratoria, lo que está vinculado a la propensión a un comportamiento repetitivo.

Los ratones DAT T356M también mostraron hiperactividad, medida por el aumento de la actividad locomotora espontánea. Significativamente, cuando los ratones fueron tratados con dos compuestos diferentes que bloquean la actividad DAT, su comportamiento hiperactivo disminuyó. "El trabajo futuro debe apuntar a determinar si el bloqueo de la DAT puede eliminar o aliviar los cambios de comportamiento más complejos observados en los animales de la DAT T356M", dijo Galli.

El comportamiento social alterado y la hiperactividad se relacionaron con la actividad de señalización del neurotransmisor de dopamina alterada en los cerebros de ratones DAT T356M. A nivel fisiológico, los investigadores hallaron alteración de la neurotransmisión y eliminación de dopamina del estriado

Mundodiario
15/08/2019

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